2012年、人類は未知のウイルスに感染し、ニューヨークは無人の街と化した。ロバート・ネビル（ウィル・スミス）は軍に勤務する科学者であり、ウイルスに対する免疫を持つ生存者です。日中、彼は愛犬のサムを連れて路上で食べ物を探し、ラジオを使って生存者を見つけ、夜は研究室でウイルスの治療法に取り組んでいました。ウイルスに感染しても死ななかった「夜の悪魔」は夜になると出てきて正気を失い、皆を襲う。ある日、サムもウイルスで亡くなり、ロバート・ネビルは未曾有の孤独に陥った。 「ナイト・ストーカーズ」に殺されそうになったとき、もう一人の生存者アンナ（アリス・ブラガ）が彼を救った。アンナは山の隔離区域に生存者がいると信じていたが、頑固なロバート・ネビルはニューヨークに留まると主張した。別の夜、「ナイト・ストーカー」がロバート・ネビル邸を襲撃した。この時、彼の研究は成功していたが、人類は夜明けまで粘り強く続けることによってのみ生き残ることができた。