全米を震撼させた目撃者フォートレス殺人事件から10年が経ち、生き残ったシドニー・プレスコット（ネーヴ・キャンベル）は、想像を絶する苦しみと過去を乗り越えようとしていた。彼女は自分の耐え難い過去について本を書き、その体験は一連の映画にもなり、全米で人気を博した。全国規模の署名活動の最後の目的地として、シドニーは故郷のウィズバーグにやって来ました。しかし、前夜、自宅で2人の少女がゴーストフェイス・キラーに殺され、シドニーの車からは血の付いたナイフが発見された。保安官デヴィッド (デヴィッド・アークエット) はこのことを非常に懸念しており、妻のゲイル (コートニー・コックス) とともに真犯人の追跡に積極的に取り組んでいます。同時に、シドニーのいとこジル（エマ・ロバーツ）とその友人たちも見知らぬ者から殺害予告を受けていた。新たな虐殺が始まり、流血は避けられない…