1970年代、サンフランシスコに「ゾディアック」と名乗る殺人者が現れ、人を殺害した後、パスワードと手がかりを残してマスコミに手紙を送り、多くのミスにより事件は混乱に陥った。行き詰まり、警察は次第に無力になっていった。この連続殺人事件は「サンフランシスコ・クロニクル」記者のロバート（ジェイク・グランハル）とポール（ロバート・ダウニー・ジュニア）の注目も集め、彼らは「ゾディアック」殺人犯の協力を得て警察官デヴィッド（マーク・ファロ）を捜査した。一連の連続殺人事件の捜査を始めた彼らは、“ゾディアック”殺人犯と戦う一方で、私生活にも大きな困難に直面することになる。