オーストリア皇太子の突然の自殺により、6か月間休眠していたシャーロック・ホームズ（ロバート・ダウニー・Jr.）が復活した。今回、ホームズには、知的能力においてホームズと同等のモリアーティ教授（ジャレッド・ハリス）という強力な敵が登場します。皇太子の自殺を調査するため、ホームズとワトソン（ジュード・ロウ演じる）は、ジプシーの占星術師シム（ノオミ・ラパス演じる）の協力を得て、モリアーティはヨーロッパ大陸のコンテスト期間中調査を開始した。イギリスからフランス、ドイツへ…最も頭の切れる人物として知られるモリアーティ教授ですが、シャーロック・ホームズの行方を予測し、ホームズよりも先に逃げ出すことができるようです。モリアーティ教授の死亡リストに載っていた人々は次々と抹殺され、歴史はそのような強力な敵に直面して適応されたのかもしれない。ホームズはどう反応するだろうか？