物語は第一部から4年後、特別警察官K（トム・リー・ジョーンズ演じる）は退職し普通の郵便局長となり、J（ウィル・スミス演じる）はMIBで働き続けている。カロザー星の邪悪な女王セルリーナは、宇宙エネルギー「サタスター」を見つけるために地球にやって来て、MIBの本部を占拠した。地球に亡命したサータの王女ロナは、かつてMIBに対し、この件の全責任を負うKに対し、地球の安全を理由に「サータ星」を地球に隠すよう要請したが、これを拒否した。脅威的なセリーナに対し、MIBはJをKを探し出し、事件の真相を調査するよう派遣した。記憶を失ったKに宇宙人の存在をどう信じさせるかが、Jの最初の課題となった…。