第 2 シーズンは「アメリカン ホラー ストーリー: マッドハウス」と呼ばれます。物語の舞台は 1960 年代のニューイングランドの「ブライアクリフ療養所」です。ここに住んでいるのは 3 種類の人々だけです。医師と看護師、司祭と修道女、そして精神障害者です。患者は（正確に言えば）精神疾患の犯罪者です）。この「療養所」はシスター・ジュード（ジェシカ・ラング）と上級牧師ティモシー・オハラ（ジョセフ・ファインズ）が共同で管理している。第 2 シーズンでは、物語が再び始まり、新たな物語が展開されます。主要な俳優のほぼ半数だけが残り、残りの俳優は第 1 シーズンとはまったく異なる役を演じます。