サリー（メグ・ライアン）はハリー（ビリー・クリスタル）をニューヨークまで車で送り、二人は出会った。途中、意見が対立し、「5年後、男女は本当の友達になれるのか？」という古典的な問いを残して別れた。二人は空港で思いがけず出会った。この頃、サリーは新しい関係の甘さに浸り、ハリーは正式な結婚生活に入ろうとしている。ハリーはサリーに、「二人がそれぞれの愛を持てば、男も女も友達になれるかもしれないが、すぐになぜ友達にしかなれない人と付き合わなければいけないのか疑問に思うようになるだろう。」とサリーは言いました。 10年後。失恋したサリーは、離婚したばかりのハリーに再び出会った。ハリーはサリーにこう言いました。「私たちは友達になるつもりですか？あなたはおそらく私が一緒にベッドに行きたくない魅力的な女性の中で最初です。」ハリーとサリーの関係には、何とも言えない暗黙の了解があります。しかし、これは本当に美しい友情の始まりなのでしょうか？それとも、静かにやってくるのは、誤解された感情なのかもしれない…。