19年後、インディ・ジョーンズ博士（ハリソン・フォード）は、失われたACTO王国のクリスタル・スカルを元の場所に戻すために再び出発した。神聖な物を返した者には大きな力が与えられるという伝説がある。ジョーンズの旧友オークスがクリスタル スカルを発見するまで、それは単なる伝説に過ぎませんでした。しかしオークスは後に何らかの理由で正気を失い、ソ連の諜報機関の手に落ちた。ケイト・ブランシェット演じる冷酷な女スパイの首領イレーナは、いわゆる不思議な力に深く魅了され、エクター王国の失われた黄金都市を探すために一緒にアマゾン盆地に行くようジョーンズ一行に強要する。 。ジョーンズらはペルーのジャングルでソ連軍と激しい戦いを繰り広げたが、沼地や人食いアリ、原始原住民の襲撃などの危険も伴い、多くの困難と危険を乗り越え、ついにその地に足を踏み入れた。秘密の部屋、世界 地球上で最も奇妙な光景が現れた...