ローレンス・タルボット（ベニチオ・デル・トロ）は、幼少期の悲しい思い出のせいで長年家を離れており、家族との接触もほとんどありません。ある日、ロンドンで公演していたローレンスを兄ベンジャミンの婚約者グウェン・コンリバー（エミリー・ブラント）が発見し、コンリバーにベンジャミンの悲劇的な死の知らせを告げ、調査のため故郷のブラック・ウィルダネスに戻るよう頼んだ。ローレンスは、この旅行中に、弟を殺した犯人を見つけるだけでなく、父親の腕の中で亡くなった母親の悲劇の真実を明らかにしたいと考えています。記憶の中では楽園のように見えた黒い荒野は、相次ぐ人々の襲撃と死によりパニックに陥っていたが、満月の夜に現れた怪物についてはさらに様々な意見があった。捜査の最中、ロレンスはついに伝説の怪物・狼男をその目で目撃するが、狼男を追う途中、不幸にも噛まれてしまう。怪我から回復したロレンスは、自分の体に異変が起き始めていることを感じていた 狼男に噛まれると狼男になるという伝説がロレンスで現実となった――。